公元前四世纪，一部印度人所著的《治国安邦术》中曾记载了“产自中国成捆的丝”，这说明远在公元前四世纪前，中国的丝绸已传入了印度。
公元前二世纪，张骞在大夏（今阿富汗的巴尔赫）时，曾见到中国的邛竹杖和蜀布，他询问大夏人，才知道这些中国物产是从印度贩运过去的，并了解到印度在大夏东南数千里之外。1986年，四川省考古队在成都以北的广汉三星堆又发现了公元前十一、二世纪的古蜀国祀坑中有成堆来自印度和缅甸的齿贝。由此可见，西南丝路的开拓已经相当久远了，
丝绸很早就已成为民间交往的物资之一。即使西北丝路开通之后，汉政府仍有意从这条没有匈奴干扰的捷径由印度转向西方。
这条古道以四川成都为起点，永昌（今云南保山）为中转出口站，称做“永昌道”，终点为身毒（今印度），故又称为蜀-身毒道。西南丝路从成都开始就分为水陆两路。
水 路
沿岷江而下，经眉山，穿过青神峡，抵古嘉定府乐山，南下至宜宾（宜宾是秦汉时夜郎道和唐代石门道的起点），穿石门关至昭通市（汉名朱提郡），越过古夜郎国境，穿过滇东高原，到达滇池边的古滇国的曲靖和昆明。
陆 路
由邛崃（出产邛竹杖的地方）向南直至滇西北的广大区域，古称“牦牛道”，出清溪峡为灵关，再南下至荣经，沿牦牛山脉的藏族地区冕宁、西昌，在云南东部的祥云与水路相汇。再从洱海西去，经博南至保山。保山以西越野入山，分道进入缅甸、越南、印度，再辗转而至西方各国。
汉武帝听到张骞的汇报后，于公元前122年派人前往云南寻觅客贾通道，同时又于公元前105年从内地广征士卒丁壮至滇西大规模地开凿从洱海西去的“博南道”。汉王朝花费了巨额的人力物力才筑成这段官道驿站，西南丝路从此走入繁荣的极盛时代，西南丝绸的出口，大多经过这里。
随着汉王朝的衰亡，中央渐渐失去对滇西的控制，尤其是南诏政权与唐政权的争夺战争，使商业交往趋于衰落，通路被征战的军队所占用，而这一时期恰恰是西北丝路的鼎盛时期，声誉大大地覆盖了古老的西南丝路。两宋时期，一方面失去了对西北、西南的统治，另一方面则因海运兴起，南北陆上丝路均由于受到阻断而逐渐荒废。
此后，联结驿道两岸高山的澜沧江上，由舟渡改为篾绳桥，元代元贞元年（公元1295年）建成木结构的霁虹桥，明成化十一（公元1475年）改为铁索桥，清康熙年间重修，由16根铁索组成，号称“西南第一桥”，民间商旅往返其间，历代王朝征服或经营大西南，也都依靠这一驿道。近现代的川滇、中缅、中印公路，也基本上遵循这一干道修筑。新中国成立后，霁虹桥建成公路桥，命名为永保桥，而曾是古丝路中转站的保山，已成了滇西的交通枢纽。
作为西南
丝绸之路的丝绸物资来源，并非取自中原，而来自四川、云南等地。
四川是我国的古蚕丝产地。据《蜀王本纪》记载：“蜀之先，名蚕丛”，他是数千年前四川的酋长，经常穿着青衣到各地考察，教民养蚕，又称为青衣神。黄帝的元妃西陵(即今四川与两湖的交界处)氏嫘祖也曾教民养蚕，被誉为蚕神。三国时，蜀锦作为富国强兵的主要产品，一路销至北魏和南吴，作为丝织中心的蜀都几有代替北方临淄和襄邑之势。蜀锦除销往国内之外，还由民间经由传统的古道，与南方进行贸易往来。
另外，云南也是我国古代的蚕区。西南丝路途中的云南永昌，很早就有了
蚕丝业。永昌至成都的大道，沿途极为繁华，永昌的土特产和成都的蜀锦源源流入中原，当然也是从永昌南流至国外的。